本发明属于药物合成技术领域，特别涉及一种伊马酸的制备方法。本发明将对氯甲基苯甲酸，哌嗪和无机碱在水中加热反应得到4-[(哌嗪-1-基）甲基]苯甲酸，4-[(哌嗪-1-基）甲基]苯甲酸和甲醇在催化剂条件下反应得到4-[(4-甲基哌嗪-1-基）甲基]苯甲酸，过滤后通入氯化氢得到伊马酸。本发明反应操作简单，易于控制，成本低，收率能达到93%以上，纯度达到99.6%以上。
1.一种伊马酸的制备方法，其特征在于将对氯甲基苯甲酸、哌嗪和碱在水中加热反应得到4-[(哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸，4-[(哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸再与甲醇在催化剂的催化反应下得到4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸，过滤后通入氯化氢得到伊马酸；所述的催化剂为铜粉、钼粉或镍粉中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的对氯甲基苯甲酸、哌嗪和碱的摩尔比为1:1～5:1～10。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于所述的对氯甲基苯甲酸和水的重量比是1:4～50。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的碱为钠、钾或钙的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的加热反应温度50～100℃，反应时间2～9小时。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的4-[(哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸、甲醇和催化剂的摩尔比是1:50～700:0.01～1。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的催化反应温度40～65℃，反应时间2～10小时。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的氯化氢与4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸的反应摩尔比为2:1。技术领域
本发明属于药物合成技术领域，特别涉及一种抗肿瘤药物伊马替尼的重要中间体—伊马酸的制备方法。
背景技术
伊马替尼是由俄勒冈健康与科学大学的研究员布赖恩·德鲁克(Brianxa0Druker)与诺华公司共同开发的抗肿瘤药物，伊马酸是合成伊马替尼的重要中间体。伊马酸中文名称：4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸二盐酸盐，白色粉末，分子结构式如下：ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>US2005113548公开了利用4-氯甲基-苯甲酸与N-甲基哌嗪直接偶联再成盐的合成路线，产物纯化很困难。文献（Nuclearxa0Medicinexa0andxa0Biology，2007,34:153～163）报道了4-甲基-苯甲腈与NBS反应生成4-溴甲基-苯甲腈，与N-甲基哌嗪直接偶联，腈基水解，成盐，四步得到伊马酸，成本较高；WO20046319公开了利用4-氯甲基-苯甲酸甲酯与N-甲基哌嗪直接偶联，再水解成盐得到，产品的纯度较好，但步骤较繁琐。上述工艺的路线，普遍存在产品纯化困难、成本高、步骤繁琐等问题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是，提供一种绿色环保、反应步骤少、操作简单、反应易于控制、成本低、收率高的伊马酸的制备方法。本发明所述的伊马酸的制备方法，是将对氯甲基苯甲酸、哌嗪和碱在水中加热反应得到4-[(哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸，4-[(哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸再与甲醇在催化剂的催化反应下得到4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸，过滤后通入氯化氢，析出白色固体，得到伊马酸。所述的对氯甲基苯甲酸、哌嗪和碱的摩尔比为1∶1～5∶1～10。所述的对氯甲基苯甲酸和水的重量比是1:4.0～50.0。所述的碱为钠、钾或钙的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐。所述的加热反应温度50～100℃，反应时间2～9小时。所述的4-[(哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸、甲醇和催化剂的摩尔比是1:50～700∶0.01～10。所述的催化剂为铜粉、钼粉或镍粉中的一种或多种。所述的催化反应温度40～65℃，反应时间2～10小时。所述的氯化氢与4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸的反应摩尔比为2∶1。本发明的具体步骤如下：（1）将对氯甲基苯甲酸、哌嗪和无机碱在水中加热至50～100℃，反应2～9小时结束，反应液冷却到室温，过滤得到4-[(4-哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸；（2）将步骤（1）制备的4-[(哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸、甲醇与催化剂在40～65℃下反应2～10小时，反应液冷却到室温，过滤回收催化剂，向滤液里通入过量氯化氢，析出白色固体，抽滤得到伊马酸。本发明合成路线为：ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>本发明具有如下有益效果：本发明反应步骤少、操作简单、反应易于控制，成本低；本发明制得的产品质量较好，整个反应收率能达到93%以上，纯度达到99.6%以上，单一杂质小于0.1%。具体实施方式：以下结合实施例对本发明做进一步的说明。实施例1按照以下步骤制备伊马酸：（1）4-[(哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸的制备：在组合电动搅拌和温度计的500ml的三口瓶中加入240ml水，60g（0.35mol）对氯甲基苯甲酸，30.15g（0.35mol）哌嗪和14g（0.35mol）氢氧化钠，100℃反应2小时。反应液冷却到室温，过滤得到74.7gxa04-[(4-哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸，收率97%。（2）伊马酸的制备：将步骤（1）制备的74.7g（0.34mol）4-[(4-哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸,545g（17.03mol）甲醇和0.22g（0.0034mol）铜粉65℃回流下反应2小时，反应液降至室温，过滤铜粉，向滤液通入氯化氢气体，析出大量白色固体，抽滤得到99g伊马酸，收率95%，纯度99.6%。实施例2按照以下步骤制备伊马酸：（1）4-[(哌嗪-1-基）甲基]苯甲酸的制备：在组合电动搅拌和温度计的5000ml的三口瓶中加入3000ml水，60g（0.35mol）对氯甲基苯甲酸，150.75g（1.75mol）哌嗪和370g（3.5mol）碳酸钠，50℃反应9小时。反应液冷却到室温，过滤得到73.2gxa04-[(4-哌嗪-1-基）甲基]苯甲酸，收率95%。（2）伊马酸的制备：将步骤（1）制备的73.2g（0.33mol）4-[(4-哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸,7370g（230.34mol）甲醇和32g（0.33mol）钼粉40℃下反应3小时，反应液降至室温，过滤钼粉，向滤液通入氯化氢气体，析出大量白色固体，抽滤得到99g伊马酸，收率97%，纯度99.6%。实施例3按照以下步骤制备伊马酸：（1）4-[(哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸的制备：在组合电动搅拌和温度计的1000ml的三口瓶中加入600ml水，60g（0.35mol）对氯甲基苯甲酸，66g（0.78mol）哌嗪和58.8g（0.70mol）碳酸氢钠，100℃反应3小时。反应液冷却到室温，过滤得到74.7gxa04-[(4-哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸，收率97%。（2）伊马酸的制备：将步骤（1）制备的74.7g（0.34mol）4-[(4-哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸,545g（17.03mol）甲醇，2.2g（0.034mol）铜粉，65℃下反应2小时，反应液降至室温，过滤镍粉，向滤液通入氯化氢气体，析出大量白色固体，抽滤得到96.7g伊马酸，收率93.1%，纯度99.8%。实施例4按照以下步骤制备伊马酸：（1）4-[(哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸的制备：在组合电动搅拌和温度计的1000ml的三口瓶中加入600ml水，60g（0.35mol）对氯甲基苯甲酸，33g（0.39mol）哌嗪和14g（0.35mol）氢氧化钠，100℃反应2小时。反应液冷却到室温，过滤得到74.7gxa04-[(4-哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸，收率97%。（2）伊马酸的制备：将步骤（1）制备的74.7g（0.34mol）4-[(4-哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸,545g（17.03mol）甲醇，1.4g（0.034mol）镍粉、3.2g（0.033mol）钼粉和2.2g（0.034mol）铜粉的混合催化剂，65℃下反应2小时，反应液降至室温，过滤镍粉，向滤液通入氯化氢气体，析出大量白色固体，抽滤得到102g伊马酸，收率98%，纯度99.8%。